As duas principais causas de deficiência de cobalamina são uma dieta inadequada (por exemplo, a falta de alimentos de origem animal na dieta, a dieta vegan, ou ambos) e a má absorção (por exemplo, por causa da deficiência do fator intrínseco ou anormalidade funcional deste fator, gastrite crônica, gastrite atrófica, gastrectomia parcial ou total, ressecção ileal, doença de Crohn, pancreatite grave, HIV, uso de alguns medicamentos e abuso crônico de álcool). A má absorção de vitamina B-12 é de longe a causa mais comum evidenciada clinicamente de sua deficiência. A manifestação clínicamente mais conhecida devido a sua má absorção é a anemia perniciosa. Esta é frequentemente causada pela destruição autoimune das células parietais gástricas, mas também por cirurgia de estômago, distúrbios intestinais e infecções, dietas vegetarianas restritas, ou simplesmente dietas inadequadas. A falta de vitamina B-12 pode resultar em deficiência da síntese do DNA, a acumulação de homocisteina, e a regeneração deficiente do aminoácido metionina. Os fatores genéticos que podem influenciar no metabolismo da vitamina B-12 são a má assimilação, o transporte e a deficiência congênita ou anormalidade funcional, a deficiência congênita da transcobalamina, a deficiência congênita haptocorrina e as mutações da cobalamina.
Existem evidências de que dietas vegetarianas bem-planejadas oferecem inúmeros benefícios à saúde e são adequados para todas as fases da vida. Mas estrição ou exclusão de todos os alimentos de origem animal pode, portanto, resultar em baixa ingestão de determinados micronutrientes como vitamina B-12, elevando as concentrações de homocisteína. Embora os primeiros sintomas visíveis de deficiência de vitamina B-12 são inespecíficos (fadiga incomum, problemas de digestão, freqüentes infecções respiratórias superiores), as manifestações clínicas mais conhecidas vão de má absorção de cobalamina e alterações hematológicas (anemia perniciosa) e neurológicas. A hiper-homocisteinemia está associada a um aumento do risco de aterosclerose e doença cardiovascular.
Dada estas preocupações de saúde, vegetarianos, veganos particularmente, devem ser alertados para planejar cuidadosamente suas dietas, e devem acompanhar a concentração plasmática de vitamina B-12 de tempos em tempos para facilitar a detecção precoce do estado de cobalamina baixo, e para usar alimentos enriquecidos de vitamina B-12 ou tomar suplementos, se necessário.